G蛋白耦合受體
G蛋白耦合受體
古月語 20.11.12 23:58
評審當局解釋，人類眼耳口鼻能感應外界的光線、聲音、氣味及味道等，從而讓人體對外來刺激作出反應。原來人體內各種細胞，也有各種「感應器」，探測體內各種荷爾蒙及神經傳導物質（包括腎上腺素、血清素、多巴胺）的變化，它們就是G蛋白耦合受體（G-protein-coupled receptors）。
收通知時正戴耳塞睡覺
評審委員會表示，兩位化學獎得主的研究，正是發現並破解了令細胞能相互溝通傳遞信息的G蛋白耦合受體，「明白這些受體的形貌和功能，讓我們能研製副作用較少的新藥」。萊夫科維茨（Robert Lefkowitz， 69歲）是美國杜克大學醫學中心教授；克比爾卡（Brian Kobilka，57歲）是史丹福大學醫學院教授。克氏曾在杜克大學為萊氏工作過。萊氏笑指，諾獎人員致電報喜時，他正戴着耳塞睡覺。「我老婆用手肘撞向我，示意有找我的電話，然後就是這樣，完全的震驚和驚奇。」
G蛋白受體關乎細胞信息傳遞
G蛋白耦合受體存在於細胞膜上，能感受外來刺激，並傳遞、發送信息。1968年，萊氏以放射碘發現細胞膜上的G蛋白耦合受體，讓科學家開展對其功能的了解之旅。1980年代，克比爾夫發現G蛋白耦合受體出現在不同細胞和系統上，有着相類的功能，從而確認出整個G蛋白耦合受體家族。
助治心臟病抑鬱症
G蛋白耦合受體涉及人體多種新陳代謝過程，與糖尿病、心臟病、腫瘤等疾病的形成過程和治療密切相關，現在不少臨牀藥物都能作用於這些受體。香港醫院藥劑師學會會長崔俊明向本報表示，G蛋白耦合受體的發現非常重要，有助研發針對改變細胞信息傳遞的藥物。「若影響這些受體，就能改變細胞傳遞的信號，從而改變包括視覺、聽覺、情緒、行為、免疫系統等生理現象。」他指出，兩人的發現，讓科學家得以研製出針對哮喘、慢性阻塞性肺病、心律不齊、類風濕關節炎、紅斑狼瘡等病症的藥物，以及治療抑鬱症、思覺失調等情緒病藥物。他表示，在未發現G蛋白耦合受體前，藥物僅能針對器官組織或系統施藥，但現在則能針對最微細的受體，自然能更有效研製新藥及減少藥物副作用。「過去很多降血壓藥會同時引發咳嗽的副作用，但現今的降血壓藥能針對細胞受體，令血管擴張的同時，能減少副作用。」
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回復： G蛋白耦合受體
古月語 24.11.12 10:24
| G蛋白偶聯受體 GPCR | |||||||||
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 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e4/4DJH.png/440px-4DJH.png 2x"> | |||||||||
| 人κ-阿片肽受體(en:kappa opioid receptor)與JDTic的複合物[1] | |||||||||
| 鑒定 | |||||||||
| 標誌 | 7tm_1 | ||||||||
| Pfam（蛋白家族查詢站） | PF00001 | ||||||||
| InterPro（蛋白數據整合站） | IPR000276 | ||||||||
| PROSITE（蛋白數據站） | PDOC00210 | ||||||||
| OPM家族（膜蛋白方向） | 6 | ||||||||
| OPM蛋白（膜蛋白方向） | 1gzm | ||||||||
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http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/60/7TM4_%28GPCR%29.png/440px-7TM4_%28GPCR%29.pngG蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors， GPCRs）,是一大類膜蛋白受體的統稱。這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。目前為止，研究顯示G蛋白偶聯受體只見於真核生物之中，而且參與了很多細胞信號轉導過程。在這些過程中，G蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質並激活細胞內的一系列信號通路，最終引起細胞狀態的改變。已知的與G蛋白偶聯受體結合的配體包括氣味，費洛蒙，激素，神經遞質，趨化因子等等。這些受體可以是小分子的糖類，脂質，多肽，也可以是蛋白質等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯受體也可以被非化學性的刺激源激活，例如在感光細胞中的視紫紅質可以被光所激活。與G蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多，並且大約40%的現代藥物都以G蛋白偶聯受體作為靶點。[2][3]
G蛋白偶聯受體的下游信號通路有多種。與配體結合的G蛋白偶聯受體會發生構象變化，從而表現出鳥苷酸交換因子(GEF)的特性，通過以三磷酸鳥苷(GTP)交換G蛋白上本來結合著的二磷酸鳥苷(GDP)使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白(特別地，指其與GTP結合著的α亞基)變為激活狀態，並參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決於α亞基的種類(Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13).[4]:1160其中主要的兩個通路分別以由三磷酸腺苷環化產生的環腺苷酸(cAMP)和由磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解生成的肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)作為第二信使，[5] 詳見環腺苷酸信號通路和磷脂醯肌醇信號通路。
分類
根據對人的基因組進行序列分析所得的結果，人們預測出了近千種G蛋白偶聯受體的基因。[6] 這些G蛋白偶聯受體可以被劃分為六個類型，分屬其中的G蛋白偶聯受體的基因序列之間沒有同源關係。[7][8][9][10]
- A 類 (或 第一類) (視紫紅質樣受體)
- B 類 (或 第二類) (分泌素受體家族)
- C 類 (或 第三類) (代謝型谷氨酸受體)
- D 類 (或 第四類) (真菌交配信息素受體)
- E 類 (或 第五類) (環腺苷酸受體)
- F 類 (或 第六類) (Frizzled/Smoothened家族)
其中第一類即視紫紅質樣受體包含了絕大多數種類的G蛋白偶聯受體。它被進一步分為了19個子類A1-A19。[11] 最近，有人提出了一種新的關於G蛋白偶聯受體的分類系統，被稱為GRAFS，即谷氨酸(Glutamate)，視紫紅質(Rhodopsin)，粘附(Adhesion)，Frizzled/Taste2以及分泌素(Secretin)的英文首字母縮寫。[12]
一些基於生物信息學的研究着眼於預測那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯受體的分類。[13] [14][15]研究者使用被稱為偽胺基酸組成的方法利用G蛋白偶聯受體的胺基酸系列來預測它們在生物體內可能的功能以及分類。
結構
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/46/Beta2Receptor-with-Gs.png/600px-Beta2Receptor-with-Gs.pngG蛋白偶聯受體均是膜內在蛋白（Integral membrane protein），每個受體內包含七個α螺旋組成的跨膜結構域，這些結構域將受體分割為膜外N端（N-terminus），膜內C端（C-terminus），3個膜外環（Loop）和3個膜內環。受體的膜外部分經常帶有糖基化修飾。膜外環上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩定受體的空間結構。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白偶聯受體有着相似的結構，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。
與G蛋白偶聯受體相似，脂聯素（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨於膜上（即N端在膜內而C端在膜外），並且它們也不與G蛋白相互作用。[16]
早期關於G蛋白偶聯受體結構的模型是基於他們與細菌視紫紅質（Bacteriorhodopsin）之間微弱的相似（Analogy）關係的，其中後者的結構已由電子繞射（蛋白質數據庫資料編號：PDB 2BRD和PDB 1AT9）[17][18]和X射線晶體繞射（PDB 1AP9）實驗所獲得。[19]在2000年，第一個哺乳動物G蛋白偶聯受體——牛視紫紅質的晶體結構（PDB 1F88）被解出。[20] 2007年，第一個人類G蛋白偶聯受體的結構（PDB 2R4R和PDB 2R4S）被解出。[21]隨後不久，同一個受體的更高解像度的結構（PDB 2RH1）被發表出來。[22][23]這個人G蛋白偶聯受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質的高度相似，不過兩者在第二個膜外環的構象上完全不同。由於第二膜外環組成了一個類似蓋子的結構罩住了配體結合位點，這個構象上的區別使得所有對從視紫紅質建立G蛋白偶聯受體同源結構模型的努力變得困難重重。
一些激活的即結合了配體的G蛋白偶聯受體的結構也已經被研究清楚。[24][25][26][27]這些結構顯示了G蛋白偶聯受體的膜外部分與配體結合了之後會導致膜內部分發生構象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環會向外移動，而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的複合體的結構顯示了G蛋白α亞基正是結合在了上述運動所產生的一個空穴處。[28]
功能
G蛋白偶聯受體參與眾多生理過程。包括但不限於以下例子：
- 感光:視紫紅質是一大類可以感光的G蛋白偶聯受體。它們可以將電磁輻射信號轉化成細胞內的化學信號，引導這一過程的反應稱為光致異構化（Photoisomerization）。具體細節為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連接所構成的視紫紅質在光源的刺激下，分子內的視黃醛會發生異構化，從「11-順式」變成「全反式」，這個變化進一步引起視蛋白的構象變化從而激活與之偶聯的G蛋白，引發下游的信號傳遞過程。[29][30][31]
- 嗅覺：鼻腔內的嗅上皮（Olfactory epithelium）和犁鼻器上分佈有很多嗅覺受體，可以感知氣味分子和費洛蒙。
- 行為和情緒的調節：哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經遞質對應的受體是G蛋白偶聯受體，包括血清素，多巴胺，γ-氨基丁酸和谷氨酸等。
- 免疫系統的調節：很多趨化因子通過G蛋白偶聯受體發揮作用，這些受體被統稱為趨化因子受體。其它屬於此類的G蛋白偶聯受體包括白介素受體（Interleukin receptor）和參與炎症與過敏反應的組胺受體（Histamine receptor）等。
- 自主神經系統的調節：在脊椎動物中，交感神經和副交感神經的活動都受到G蛋白偶聯受體信號通路的調節，它們控制着很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
- 細胞密度的調節:最近在盤基網柄菌中發現了一種含有脂質激酶活性的G蛋白偶聯受體，可以調控該種黏菌對細胞密度的感應。[32]
- 維持穩態：例如機體內水平衡的調節。[33]
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